A.Giannini, G. Di Giulio, N. Zaccheo, A. Tirelli


Azienda U.S.L. BA/4
Servizio di Radiologia P. O. "Di Venere" - BARI
Direttore Angela Patrizia Garribba


OBIETTIVI

Nell'ambito di una valutazione del ruolo della RM nella diagnosi delle lesioni epatiche, questo studio pilota si pone l'obiettivo di analizzare la tipizzazione della RM nello studio delle lesioni focali epatiche, utilizzando un nuovo mezzo di contrasto superparamagnetico di ultima generazione (Ferucarbotran - Resovist ®). Il nostro studio ha mirato soprattutto a vagliare l'efficienza di tale mezzo di contrasto, con particolare riguardo alla sua maneggevolezza.


MATERIALI E METODI

Nel periodo compreso tra gennaio e febbraio 2003, abbiamo studiato con RM con Ferucarbotran, 15 pazienti, tutti affetti da lesioni focali epatiche già evidenziate con esami eco e/o TC (2 angiomi, 8 metastasi e 5 HCC).
Lo studio RM basale pre-contrasto (Signa 1.5T, GE) include sequenze di localizzazione, sequenze T1 FSPGR (TR 135, TE 4, FA 80°) con saturazione del grasso e respiro sospeso, e seuquenzeT2 SSFSE (TR 1800, TE 90) con saturazione del grasso e respiro sospeso. Dopo iniezione a bolo di Resovist ® (7-12,9 mmol Fe/Kg di peso corporeo) è stato effettuato uno studio dinamico con sequenze T1 FSPGR (18, 55,120 s) ed uno studio tardivo (10 minuti) con sequenze T2 SSFSE (TR 1800, TE 90) T2* GR e T1 FSPGR, tutte con saturazione del grasso e respiro sospeso [1]. Quattro radiologi in cieco rispetto all'indagine precedente, hanno confrontato le immagini basali, dinamiche e tardive per l'individuazione e la caratterizzazione delle lesioni epatiche. La diagnosi finale basata sui dati delle indagini eseguite è stata effettuata consensualmente tra quattro radiologi esperti nell'imaging epatico.

CARATTERISTICHE CHIMICHE E FARMACEUTICHE E PROPRIETA' CHIMICO-FISICHE DEL RESOVIST ®

Nome commerciale: Resovist ®
Denominazione USAN: Ferucarbotran
Forma farmaceutica: soluzione contenente nanoparticelle superparamagnetiche di ossido di ferro (SPIO) rivestite di carbossidestrano. Le concentrazioni della formulazione finale sono pari a 500 mmol di Fe/L (28 mg F2/ml) e 27-35 mg di carbossidestrano per millilitro. Pertanto, il rapporto in peso tra ferro e carbossidestrano e di 1 a 1,1.

Composizione di 1ml di Resovist ®:
Ferucarbotran 540 mg
D (-) Mannitolo 40 mg
L (+) Acido lattico anidro 1,802 mg
NaOH per stabilizzare il pH 1,2 mg
Acqua per iniezione fino ad 1 ml
Resovist ® è la formulazione farmaceutica del principio attivo Ferucarbotran, una soluzione stabile, colore mogano, di particelle superparamagnetiche di ossido di ferro (SPIO) rivestite di carbossidestrano (CDx), il core cristallino di ossido di ferro è costituito prevalentemente da una miscela di gFe2O2 (maghemite) e di Fe3O4 (magnetite). Ferucarbotran è un composto altamente idrofilo, così come indicato dal suo basso coefficiente di ripartizione.
Le dimensioni medie del core cristallino di ossido di ferro, misurate impiegando il microscopio elettronico, sono risulatate pari a 3-5 nm, mentre le dimensioni globali (diametro idrodinamico), determinate mediante quasi-elastic-laserlight-scattering, sono pari a circa 60 nm.
Resovist ® presenta una bassa viscosità ed è isotonico rispetto al plasma.
DATI FARMACOLOGICI
Il passaggio attraverso la barriera ematoencefalica integra o trans-placentare (al feto) di Ferucarbotran è altamente improbabile, a causa delle dimensioni delle particelle di SPIO. Le quantità piuttosto basse di Fe 59 marcato (negli studi autoradiografici) riscontrate nel cervello di ratti e nei feti di questi roditori (fegato) sono ritenute il quadro della normale distribuzione di ferro - del ferro (ossido) metabolizzato - e non costituiscono la dimostrazione dell'uptake da parte di questi organi di Ferucarbotran non metabolizzato. Alle concentrazioni di Resovist ® impiegate a scopo diagnostico, non si verificano attivazione significativa del sistema del complemento, inibizione enzimatica, effetti sulla morfologia degli eritrociti e rilascio di istamina. La buona tollerabilità renale emersa dagli studi sui ratti è stata confermata dai risultati clinici. Resovist ® non ha prodotto alcun effetto sulla funzionalità renale dei soggetti sani né dei pazienti con compromissione renale. La tollerabilità cardiovascolare di Resovist ® è stata valutata in diverse specie animali (coniglio, cane e pecora). E' noto che l'esistenza e la distribuzione dei macrofagi intravascolari e, quindi, gli effetti delle particelle somministrate per via parenterale, sono specie dipendenti [2]. Nei conigli, non è stata osservata alcuna influenza sulla pressione arteriosa dopo singola iniezione di Resovist ® (alla dose di 20 mmol di FE/KG di peso corporeo). In quattro dei dieci conigli esaminati sono state osservate soltanto lievi fluttuazioni della frequenza cardiaca. Nei cani la singola somministrazione endovenosa di Resovist ® (alle dosi di 10, 20 e 50 mmol di Fe/kg di peso corporeo) non ha indotto alcun effetto cardiovascolare. Alla dose di 20 mmol di Fe/kg di peso corporeo, sono state riscontrate delle influenze sulla composizione del sangue (5 minuti dopo la somministrazione: leucociti = - 6%, trombociti = -28%). Nella pecora, dei vari parametri valutati, soltanto la pressione arteriosa e le resistenze periferiche sono risultate ridotte. Queste modificazioni si sono dimostrate dose-dipendenti ma transitorie, dal momento che, entro 10 minuti dalla iniezione del mezzo di contrasto, la pressione arteriosa è tornata ai valori precedenti alla somministrazione. L'entità di tutti gli effetti registrati in seguito all'impiego di Resovist ® è ritenuta priva di rilevanza clinica. Non esistono evidenze di aritmie, alterazioni degli intervalli di tempo dell'ECG, o del profilo ST attribuibili al mezzo di contrasto. La tollerabilità neurologica di Resovist ® è stata valutata dopo singola somministrazione endovenosa di 30 e 100 mmol di Fe/kg di peso corporeo in ratti con danno della barriera ematoencefalica indotto sperimentalmente. Considerando il grave (non fisiologico) danno indotto a carico della barriera ematoencefalica in questo modello sperimentale e tenendo anche conto del fatto che le modificazioni comportamentali sono state osservate soltanto in seguito alla somministrazione del dosaggio elevato impiegato in questo studio (pari a circa 10 volte la dose clinica di Resovist ®) non è da attendersi alcun effetto neurotossico, in seguito all'impiego di una dose diagnostica di questo mezzo di contrasto, sia nei soggetti con barriera ematoencefalica integra, sia nei pazienti con lesioni focali encefaliche o del midollo spinale.


RISULTATI

In tutti i 15 pazienti con lesioni focali epatiche, la tipizzazione RM con mdc superparamagnetico di ultima generazione
nella fase dello studio dinamico
ha confermato le diagnosi di 2 angiomi, 8 metastasi e 5 HCC, posta alle valutazioni ecotomografiche e TC, effettuate in precedenza
nella fase dello studio tardivo
ha meglio delineato le lesioni focali corrispondenti alle diagnosi di angiomi (n=2), HCC(n=5) e metastasi (n=8)
ha identificato un maggior numero di metastasi
in entrambe le fasi
ha dimostrato la buona maneggevolezza e tollerabilità del Ferucarbotran (Resovist ®)


DISCUSSIONE

Le lesioni focali epatiche hanno da sempre rappresentato un problema per la diagnostica radiologica, sia per la loro identificazione (lesioni di piccole dimensioni e/o dei segmenti immediatamente sottodiaframmatici del fegato) che per la tipizzazione.
La TC Spirale e più recentemente la TC spirale multistrato, per la possibilità che offrono di ottimizzare l'utilizzo del mezzo di contrasto e di eseguire scansioni volumetriche, hanno consentito più facilmente la identificazione di lesioni di piccole dimensioni e nel contempo hanno reso più agevole l'esecuzione dinamica dell'indagine (TC trifasica), e quindi la tipizzazione delle lesioni identificate in base al comportamento caratteristico di ciascuna patologia dopo contrast enhancement.
La Risonanza Magnetica con l'implementazione delle attrezzature e con l'evoluzione tecnica delle macchine ad alto campo ed alti gradienti, ha consentito la possibilità di esecuzione di sequenze ultraveloci in apnea, che hanno validato la metodica come alternativa alla TC, sia per la identificazione che per la caratterizzazione delle lesioni focali con l'impiego di mezzi di contrasto a distribuzione vascolare [3,4,5,6,7].
Più recentemente la messa a punto di mezzi di contrasto epatospecifici superparamagnetici, ha consentito un imaging RM più avanzato per la specifica captazione di tali mezzi di contrasto da parte del sistema reticolo endoteliale, normalmente assente nelle lesioni focali epatiche sostitutive sia per quanto riguarda la tipizzazione ma soprattutto per l'identificazione di piccole lesioni associate, non evidenziate con altre metodiche, con intuitivi vantaggi in campo di chirurgia oncologica del fegato [8,9].
Lo svantaggio di tali mezzi di contrasto è rappresentato dalla complessità della loro somministrazione e dai lunghi tempi di esame.
Scopo del nostro lavoro, attualmente work in progress, è quello di valutare la maneggevolezza e l'efficacia di un mezzo di contrasto cellulare di ultima generazione, per l'identificazione e la caratterizzazione di lesioni focali epatiche. Tale mezzo di contrasto ha tra le caratteristiche più importanti, quella di associare la possibilità di acquisire immagini dinamiche vascolari ed immagini della fase di accumulo cellulare nel sistema reticolo-endoteliale del fegato, che inizia 10 minuti dopo l'iniezione e persiste per circa 8 ore; pertanto le immagini acquisite in tale fase, sono sicuramente tipizzanti in tempi notevolmente più ridotti rispetto ai precedenti mezzi di contrasto superparamagnetici [10,11,12].
La casistica qui presentata, conferma sia la buona maneggevolezza del Ferucarbotran (Resovist ®) che le buone possibilità d'identificazione e di caratterizzazione delle lesioni focali epatiche, in particolare a riguardo delle lesioni eterologhe secondarie e, segnatamente, del loro numero.



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